Der Cluster-Kopfschmerz gehört zu den neurologischen Erkrankungen, deren Ursachen bis heute nicht vollständig verstanden sind. Die Forschung kennt inzwischen genetische Risikofaktoren und hat Hinweise auf verschiedene biologische Prozesse gefunden. Eine neue Studie des Karolinska Institutet in Schweden führt diese Spur weiter: Mehrere Gene, die mit dem Cluster-Kopfschmerz in Verbindung stehen, zeigen zugleich Beziehungen zu Signalwegen des Immunsystems und zu Entzündungsprozessen.

Damit rückt eine Frage stärker in den Mittelpunkt, die für das Verständnis der Erkrankung von Bedeutung sein könnte: Welche Rolle spielen Entzündungsprozesse bei der Entstehung des Cluster-Kopfschmerzes?

Die Antwort darauf ist allerdings komplizierter, als es der Begriff „Entzündung“ zunächst vermuten lässt.

Die neue Studie liefert Hinweise darauf, dass mehrere genetische Faktoren des Cluster-Kopfschmerzes mit biologischen Signalwegen verbunden sind, die auch das Immunsystem und Entzündungsprozesse steuern. Die Forschenden sehen darin weitere Hinweise auf eine mögliche Beteiligung des NLRP3-Inflammasoms. Bewiesen ist damit jedoch noch nicht, dass eine Entzündung die Ursache des Cluster-Kopfschmerzes ist.

Wenn Gene mehr als nur Erbinformation sind

Dass der Cluster-Kopfschmerz zumindest teilweise eine genetische Komponente besitzt, ist keine völlig neue Erkenntnis. In früheren genomweiten Untersuchungen waren mehrere Regionen des Erbguts aufgefallen, die mit einem erhöhten oder verminderten Risiko für Cluster-Kopfschmerz in Verbindung gebracht wurden.

Doch ein solcher genetischer Zusammenhang beantwortet zunächst nur eine Frage: Wo im Erbgut könnte eine Verbindung zur Erkrankung liegen?

Er beantwortet noch nicht die wichtigere Frage: Was passiert dort eigentlich?

Genau hier setzt die neue Untersuchung an. Die Forschenden des Karolinska Institutet nahmen acht bereits bekannte genetische Regionen genauer unter die Lupe. Diese Regionen standen mit insgesamt neun möglichen Kandidatengenen in Verbindung. Ziel war es, diese Zusammenhänge zu überprüfen und herauszufinden, ob sich bei Menschen mit Cluster-Kopfschmerz auch Veränderungen in den entsprechenden biologischen Funktionen nachweisen lassen.

Dafür untersuchten sie nicht nur genetische Varianten. Zusätzlich wurde betrachtet, wie bestimmte Gene in Zellen abgelesen werden und ob sich bei einem der untersuchten Gene Veränderungen der DNA-Methylierung feststellen lassen.

Es ging also nicht mehr nur um die Frage, welche Gene mit dem Cluster-Kopfschmerz verbunden sein könnten, sondern auch darum, was diese Gene im Körper tatsächlich tun.

Sieben Gene bleiben im Blick

Für die genetische Untersuchung wurden insgesamt 671 Menschen berücksichtigt. Die Forschenden verwendeten dafür eine bereits bestehende Gruppe von Menschen mit Cluster-Kopfschmerz und Kontrollpersonen sowie eine weitere Replikationsgruppe.

Von den untersuchten genetischen Zusammenhängen konnten sieben der zuvor vorgeschlagenen Kandidatengene beziehungsweise Genregionen durch die Untersuchungen gestützt werden. Zwei Kandidaten, WNT2 und PLCE1, konnten in den untersuchten biologischen Geweben dagegen nicht bestätigt werden.

Das bedeutet allerdings nicht, dass WNT2 und PLCE1 damit endgültig aus der Forschung verschwunden wären. Gerade bei WNT2 weisen die Forschenden darauf hin, dass die Untersuchung aufgrund der relativ kleinen Stichprobe möglicherweise nicht genügend statistische Aussagekraft hatte. Bei PLCE1 wurde in den untersuchten Geweben überhaupt keine entsprechende Genexpression festgestellt.

Die Ergebnisse zeigen damit auch etwas Grundsätzliches über wissenschaftliche Forschung: Ein Gen, das in einer früheren Untersuchung als möglicher Risikofaktor auffällt, ist noch nicht automatisch als Ursache einer Erkrankung bewiesen. Erst weitere Untersuchungen können zeigen, ob und wie ein solcher Zusammenhang biologisch relevant ist.

Zwei Gene fallen besonders auf

Besonders interessant waren in der neuen Untersuchung die Gene FHL5 und MERTK.

Bei einer Variante des FHL5-Gens fanden die Forschenden einen Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für Cluster-Kopfschmerz. In der Replikationsgruppe lag die Odds Ratio bei 1,42. In der anschließenden Zusammenfassung der beiden Untersuchungsgruppen lag sie bei 1,29.

Eine bestimmte Variante des MERTK-Gens zeigte dagegen in der Gesamtanalyse einen Zusammenhang mit einem geringeren Risiko. Die entsprechende Odds Ratio lag bei 0,67.

Solche Zahlen beschreiben statistische Zusammenhänge. Sie bedeuten nicht, dass ein einzelnes Gen darüber entscheidet, ob ein Mensch Cluster-Kopfschmerz bekommt oder nicht.

Ein genetischer Risikofaktor ist keine Vorhersage des individuellen Krankheitsverlaufs. Er kann die Wahrscheinlichkeit beeinflussen, ohne die Erkrankung allein zu verursachen.

Gerade bei einer komplexen neurologischen Erkrankung ist deshalb eher davon auszugehen, dass viele biologische Faktoren miteinanderwirken. Die neue Studie liefert dafür weitere Hinweise.

Was bedeutet Genexpression?

An dieser Stelle wird die Forschung komplizierter.

Ein Gen ist nicht einfach ein Schalter, der entweder „an“ oder „aus“ ist. Gene können in unterschiedlichem Ausmaß abgelesen werden. Dabei entsteht unter anderem Boten-RNA, die anschließend als Grundlage für die Herstellung bestimmter Proteine dienen kann.

Die Forschenden untersuchten deshalb, ob sich die Aktivität bestimmter Kandidatengene bei Menschen mit Cluster-Kopfschmerz von der bei Kontrollpersonen unterscheidet.

Dafür wurden unter anderem weiße Blutkörperchen und Zellen aus Hautgewebe untersucht.

Bei den Blutproben zeigten sich Unterschiede bei mehreren Genen. Die Aktivität von DUSP10, CAPN2, UFL1 und LRP1 war bei den untersuchten Menschen mit Cluster-Kopfschmerz niedriger als bei den Kontrollpersonen.

Bei FTCDNL1 zeigte sich dagegen kein entsprechender Unterschied im Blut. In den untersuchten Hautzellen war die Genaktivität von FTCDNL1 erhöht, während CAPN2 dort niedriger ausgeprägt war.

Diese Ergebnisse sind interessant, weil die Veränderungen nicht bei allen Genen in dieselbe Richtung gingen. Sie sprechen daher nicht für einen einfachen Mechanismus nach dem Muster „bei Cluster-Kopfschmerz sind alle Entzündungsgene stärker aktiv“.

Das biologische Bild ist deutlich komplexer.

Der Zusammenhang mit dem Immunsystem

Warum ist das nun für die Forschung zum Cluster-Kopfschmerz interessant?

Mehrere der untersuchten Gene sind an biologischen Signalwegen beteiligt, die auch in Immunzellen eine Rolle spielen. Dazu gehören unter anderem Signalwege, die Entzündungsreaktionen regulieren.

Das Gen DUSP10 beispielsweise wirkt als Regulator bestimmter Signalwege, die an Entzündungsreaktionen beteiligt sind. LRP1 und MERTK sind unter anderem in Zellen des Immunsystems aktiv und übernehmen dort verschiedene Funktionen. Auch UFL1 und CAPN2 stehen mit Vorgängen in Verbindung, die für die Regulation von Immunreaktionen relevant sind.

Die Forschenden fanden außerdem, dass die Aktivität mehrerer dieser Gene in den untersuchten Blutproben miteinander korrelierte.

Das bedeutet nicht automatisch, dass eines dieser Gene das andere steuert. Es kann aber darauf hindeuten, dass mehrere Gene in miteinander verbundenen biologischen Prozessen arbeiten oder einer gemeinsamen Regulation unterliegen.

Damit entsteht ein interessanter Zusammenhang: Mehrere genetische Risikoregionen des Cluster-Kopfschmerzes liegen offenbar in einem biologischen Umfeld, in dem auch die Regulation von Immun- und Entzündungsprozessen eine Rolle spielt.

Das Inflammasom – ein Begriff aus der Entzündungsforschung

Besonders interessant wird die Studie dort, wo die Forschenden auf das sogenannte NLRP3-Inflammasom eingehen.

Ein Inflammasom ist vereinfacht gesagt ein molekularer Komplex innerhalb von Zellen des Immunsystems. Er kann an der Steuerung von Entzündungsreaktionen beteiligt sein.

Das NLRP3-Inflammasom kann unter bestimmten Bedingungen die Aktivierung von Caspase-1 auslösen. Dadurch können unter anderem die entzündungsfördernden Botenstoffe Interleukin-1β und Interleukin-18 aktiviert werden. Außerdem kann ein bestimmter programmierter Zelltod ausgelöst werden, der als Pyroptose bezeichnet wird.

Die Forschenden haben nun mehrere der untersuchten Gene mit Signalwegen in Verbindung gebracht, die an der Regulation dieses Inflammasoms beteiligt sind.

Das ist einer der Gründe, weshalb sie eine mögliche Rolle des NLRP3-Inflammasoms beim Cluster-Kopfschmerz als einen interessanten Ansatz für weitere Forschung ansehen.

Doch gerade hier ist Vorsicht wichtig.

Die Studie hat nicht gezeigt, dass das NLRP3-Inflammasom die Ursache des Cluster-Kopfschmerzes ist. Sie hat auch nicht nachgewiesen, dass bei einer Cluster-Attacke einfach eine klassische Entzündung im Sinne einer entzündeten Körperregion entsteht.

Es geht vielmehr um molekulare Signalwege, die an der Regulation von Entzündungsreaktionen beteiligt sein können.

Das ist ein wichtiger Unterschied.

Blut und Haut sind nicht das Gehirn

Eine weitere Einschränkung der Studie ist besonders wichtig.

Die Forschenden konnten für diese Untersuchung kein krankheitsrelevantes Nervengewebe verwenden. Deshalb wurden unter anderem Blut und Hautzellen untersucht.

Das ist für die Forschung durchaus sinnvoll, weil sich dort Genaktivität untersuchen lässt. Es bedeutet aber gleichzeitig, dass die Ergebnisse nicht einfach eins zu eins auf die Vorgänge im Gehirn übertragen werden können.

Der Cluster-Kopfschmerz ist eine neurologische Erkrankung. Entscheidend sind unter anderem Strukturen des Nervensystems, darunter das trigeminale System. Die Forschenden weisen selbst darauf hin, dass die in Blut und Haut beobachteten Veränderungen nicht unmittelbar mit den Vorgängen im Nervensystem gleichgesetzt werden können.

Zwischen peripherem Gewebe und dem Nervensystem gibt es zwar biologische Wechselwirkungen. Welche Bedeutung die in dieser Studie beobachteten Veränderungen tatsächlich für die Entstehung und Aufrechterhaltung des Cluster-Kopfschmerzes haben, muss jedoch in weiteren Untersuchungen geklärt werden.

Was die Studie nicht beweist

Gerade bei Forschungsergebnissen zu den Ursachen des Cluster-Kopfschmerzes lohnt sich deshalb ein genauer Blick auf die Grenzen der Aussage.

Die Studie beweist nicht,

• dass eine Entzündung die Ursache des Cluster-Kopfschmerzes ist,
• dass ein bestimmtes Gen allein die Erkrankung verursacht,
• dass die untersuchten Genveränderungen bei allen Betroffenen vorhanden sind,
• dass die beobachteten Veränderungen im Blut automatisch dieselben Vorgänge im Nervensystem widerspiegeln,
• oder dass sich daraus bereits eine neue Behandlung ableiten lässt.

Die Forschenden selbst nennen mehrere Einschränkungen. Ein Teil der untersuchten Gruppen war relativ klein. Das kann dazu führen, dass tatsächliche Unterschiede übersehen werden oder einzelne Effekte größer erscheinen, als sie sich in größeren Untersuchungen zeigen würden.

Außerdem war bei einem Teil der neu hinzugekommenen Betroffenen die Diagnose nicht durch einen Neurologen bestätigt, sondern selbst angegeben worden. Die Forschenden weisen auch auf mögliche Verzerrungen durch die Auswahl der Studienteilnehmer hin.

Hinzu kommt, dass für die Genexpressionsanalysen nicht das eigentlich krankheitsrelevante Nervengewebe zur Verfügung stand.

Die Studie ist deshalb kein endgültiger Befund, sondern ein weiterer Schritt in einer Forschung, die noch lange nicht abgeschlossen ist.

Ein weiterer Baustein im Verständnis des Cluster-Kopfschmerzes

Vielleicht liegt genau darin die eigentliche Bedeutung dieser Untersuchung.

Der Cluster-Kopfschmerz lässt sich offenbar nicht ohne Weiteres auf einen einzigen Mechanismus reduzieren. Genetische Faktoren können eine Rolle spielen. Verschiedene Gene beeinflussen wiederum biologische Signalwege. Einige dieser Signalwege stehen mit Immunzellen und der Regulation von Entzündungsreaktionen in Verbindung.

Die neue Studie des Karolinska Institutet fügt diesem Bild ein weiteres Puzzleteil hinzu.

Sie macht aus dem Cluster-Kopfschmerz keine Entzündungskrankheit. Sie zeigt vielmehr, dass bestimmte genetische Faktoren mit biologischen Prozessen verbunden sind, in denen auch Entzündung und Immunregulation eine Rolle spielen könnten.

Besonders interessant ist dabei der Blick auf das NLRP3-Inflammasom. Die Forschenden sehen darin einen möglichen gemeinsamen Ansatzpunkt mehrerer der untersuchten Signalwege. Ob dieser Zusammenhang tatsächlich für die Entstehung des Cluster-Kopfschmerzes von Bedeutung ist, muss allerdings erst durch weitere Untersuchungen geklärt werden.

Was bleibt?

Die Medizin sucht beim Cluster-Kopfschmerz seit Langem nach den Mechanismen, die hinter den Attacken stehen.

Dabei verändert sich auch die Art, wie diese Suche geführt wird.

Es geht nicht mehr nur darum, ein einzelnes Gen oder einen einzelnen Botenstoff zu finden. Immer deutlicher wird, dass verschiedene biologische Systeme miteinander verbunden sein könnten. Die neue Studie aus Schweden zeigt eine solche Verbindung zwischen genetischen Risikofaktoren, veränderter Genaktivität und Signalwegen des Immunsystems.

Ob daraus irgendwann ein genaueres Verständnis der Erkrankung entsteht, lässt sich heute noch nicht sagen.

Aber Forschung beginnt häufig genau an diesem Punkt: Ein bisher getrennt wirkendes Puzzleteil passt plötzlich zu anderen Teilen des Bildes.

Beim Cluster-Kopfschmerz ist dieses Bild noch längst nicht vollständig. Die neue Untersuchung hilft jedoch dabei, einige seiner biologischen Zusammenhänge etwas genauer zu erkennen.